病房住進來一個大女孩,也就13歲,正是小荷才露尖尖角的年紀。因為總是頭痛,輾轉多處終於發現了元兇——腦腫瘤,來我們醫院做了手術切除,病理報膠質母細胞瘤,惡性腫瘤,後續需要化療於是轉入內科病房。% U6 L1 ^% f9 F2 G" E
# q' C5 L# A1 s4 V$ U# w公仔箱論壇腦腫瘤,學名又叫中樞神經系統腫瘤,一個冷冰冰但並不低調的殺手,是最常見的兒童實體腫瘤。而膠質母細胞瘤是其中的一種,倒也「平平無奇」。但追溯這個女孩的家族史發現,她還有個弟弟曾經診斷為「脈絡叢乳頭狀癌」也在我們病房治療過。奇怪了,腫瘤怎麼老是偏愛他們家的小孩呢?難道有什麼家族性因素?
) G# q( Z0 B) G1 [3 e7 y% atvb now,tvbnow,bttvb徵得家長的同意之後,我們留了這個患者和兩個弟弟,以及爸爸媽媽的樣本做了基因檢測,結果發現爸爸是TP53突變基因攜帶者,媽媽正常,而三個孩子都是攜帶者。結合其他的指標,這個孩子的診斷,除了膠質母細胞瘤外,還有李-法梅尼綜合徵,英文名Li-Fraumeni syndrome ,縮寫為LFS,後者的主要致病原因就是TP53基因突變,也就是傳說中著名的癌症易感基因,一份收也得收,不收也得收的「饋贈」。
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李-法梅尼綜合徵是什麼?李-法梅尼綜合徵,最早發現於1969年,是一種典型的遺傳易感腫瘤綜合徵,又被稱為SBLA綜合徵,與之相關的疾病有:肉瘤、乳腺癌、腎上腺皮質癌、白血病、淋巴瘤、腎母細胞瘤等[1]。相比於普通人群,這類患者有明顯的腫瘤易感傾向,具有初發腫瘤年齡低、腫瘤患病率高、多發腫瘤常見、終生癌症風險高等特點。+ ^7 U& Q& ]% D, ?. B# t
接下來讓我們展開來看看這幾大特點。www3.tvboxnow.com: u4 G5 v* p! p s& m" x
1. 早發癌症
1 s7 L- U- Z$ v0 y0 V& fTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。這個現象最初是在5個有橫紋肌肉瘤先證者的家族中發現了第二軟組織肉瘤[1]。隨後數目擴展至24個家族,其中151例個體發生了癌症[2],包括多種骨和軟組織肉瘤以及乳腺癌。" c, W+ J& G. w h: U: e
: @( C: `$ x( gTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。大約80%的患者發病年齡小於45歲。此外還有常見的腦腫瘤、白血病和腎上腺皮質癌,並且有6例患者的癌症與既往的放療相關。公仔箱論壇; }" W5 c) D5 `# I! K8 D
另有一項法國的多中心研究,闡明了TP53突變的惡性腫瘤譜及其與年齡的關聯[3]。該研究從1730名提示LFS的患者中鑑定了415例TP53突變攜帶者,有322例發生了共計552個惡性腫瘤,其中178例觀察到多種惡性腫瘤。第一次發生腫瘤的平均年齡為24.9歲,41%的患者在18歲以前發生腫瘤。
8 j$ r9 }: K, ~0 R+ k兒童期LFS最常見的腫瘤為骨肉瘤、腎上腺皮質癌、中樞神經系統腫瘤(主要為膠質瘤、脈絡叢癌和髓母細胞瘤)及軟組織肉瘤,發生率分別為30%、27%、26%和23%。而在成人患者中,最常見的是乳腺癌和軟組織肉瘤,發生率分別為79%和27%。
# b4 p4 t: f1 i JTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。
+ V, _4 S! L6 |1 v0 B# F* b; e) ATVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。2. 多發癌症2 y" V) g& n/ a x7 C
TP53異常並出現癌症的患者發生第二惡性腫瘤的風險明顯增加。一項病例隊列研究[4]觀察了來自24個家族的200例已被診斷為癌症的李-法梅尼綜合徵患者,其中30例發生了第二惡性腫瘤,少數發生了第三或第四癌症。在首次診斷癌症30年間第二惡性腫瘤的累積發生率為57%。
5 @: s: a' ]- P1 `$ i1 n9 _5 }( ewww3.tvboxnow.com3.放療相關癌症更常見www3.tvboxnow.com6 Q# e- F- [! ]" Q. j
放療誘導的癌症在李-法梅尼綜合徵患者中更常見[3,4]。所以,如果可能,這類患者在治療中應避免採用放療。tvb now,tvbnow,bttvb4 i, F' o- A' } v" K
; \* p- o5 ]. I; m( W$ ^公仔箱論壇4.患癌的終生風險更高4 A2 P8 @1 C4 L3 ?: E0 U3 C
TP53基因突變的女性患者,終生患癌風險接近100%,到60歲時患癌風險約為90%[5]。男性低於女性,估計終生患癌風險為73%[6]。當然,這些風險反映的是主要在TP53核心結合區域的突變,而發生在這些區域以外的突變致癌風險可能稍低。tvb now,tvbnow,bttvb: r: P/ ~" v6 m5 J- |4 }
為什麼TP53基因突變會患癌?TP53基因位於17號染色體上,是人體非常重要的抑癌基因,可編碼產生轉錄因子P53蛋白。不得不說,這個P53蛋白可厲害了,當某個或某些細胞受到損傷時,P53會根據損傷類型和程度,調控一系列腫瘤相關基因的表達來阻斷細胞周期、誘導細胞修復或促進細胞衰老、凋亡,最終達到抑制細胞惡性增殖的目的。6 C% S/ @. P/ X2 Z; D; `5 j, f; a
打個比方,P53蛋白像是人體的一個警察,對犯罪嫌疑人進行偵查,能感化的感化,冥頑不化的抓起來,實在壞的透頂就處以極刑。或者,如果把人體比作一輛汽車,P53就像剎車系統,適當的減速、剎車,慢踩長磨,讓車速控制在合理範圍,也能更安全的行駛。
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但不幸的是,有的人發生了TP53基因突變,無法產生正常功能的P53蛋白,相應的損失掉前面的保駕功能,最終導致對原有腫瘤抑制作用失效,甚至獲得促進腫瘤生成的新功能。真是成也蕭何敗也蕭何啊···公仔箱論壇' `1 B: A9 s) c: `
TP53突變的孩子化療效果好嗎?這個大女孩已經完成了手術,後面的治療與其他神經膠質母細胞瘤是一樣的。tvb now,tvbnow,bttvb0 P2 Z" c/ n( I9 [. L/ w
並且,我們知道,化療藥物的作用機制就是通過干擾細胞複製增殖,達到殺滅腫瘤細胞的目的。那麼,對於這種TP53突變的孩子,化療藥損傷的細胞不能正常凋亡,會不會化療效果不好啊?
* u/ }: H+ n/ Q \# D! N. J沒錯,TP53突變的孩子往往化療反應較差。而且放療容易誘發新的腫瘤。因此,比如TP53突變的乳腺癌患者,比如發現在早期,首選手術切除,且術後不放療。www3.tvboxnow.com" S* D, ^! j7 h
4 L u$ {$ }7 V. C7 x' A% uwww3.tvboxnow.com可是,既然知道罪魁禍首是TP53,就不能想辦法控制住這個小妖精嗎?
/ U8 ~& ]5 W0 D1 Q0 Dwww3.tvboxnow.com很遺憾,目前還沒有針對TP53突變的特異性治療,一些靶向藥物都還處於臨床試驗階段。
$ S6 S) [1 z1 ?8 @& Z1 l0 u為什麼TP53靶向藥開發這麼難?其實,隨著更多腫瘤發生髮展的信號通路被發現,針對關鍵環節的小分子靶向藥物開發如火如荼,一些藥到病除的靶向藥也被封為「神藥」,比如伊馬替尼之於慢性粒細胞白血病,吉非替尼之於EGFR突變的非小細胞肺癌。$ y/ c' L9 A0 Y; ]2 h" w
一般來說,我們可將影響腫瘤發生的基因分為兩大類:原癌基因和抑癌基因。www3.tvboxnow.com7 I2 |+ y, ^; u% W4 Q
1、先說說原癌基因tvb now,tvbnow,bttvb+ q8 }" E- u4 [! E$ L3 s" a# J) W
比如EGFR、ALK、KRAS等等,這些基因發生激活突變,驅動腫瘤的增殖,吹響了腫瘤發生的集結號,並且一直吹,一直響,不攻城略地絕不鬆口。但是,原癌基因的激活突變也需要遵循遊戲規則,就是只有一些特定位點的突變才能導致持續的激活,所以在藥物開發的時候,只需要針對這些特定的突變位點即可。就像一大厚本教科書,但考點只有三五個,複習起來就容易多了。
' a6 T7 W$ N) ?" ]5 ]% T% P: ^" J; P2、再說說抑癌基因
9 \0 @ J1 D7 _tvb now,tvbnow,bttvbTP53就是其中的代表,此外還有大家熟知的BRAC基因(安吉麗娜朱莉攜帶的那個)等等。它們的日常工作是調控細胞增殖,就像前面打比方說的警察。作為監管方,多種原因都可能導致監察失誤。說回抑癌基因,它可以發生任何位點、任何形式的突變,一旦這個突變導致編碼的產物功能減低或失去功能,就都可能影響到腫瘤的發生。公仔箱論壇 }$ z& a) f7 E, r% X# V$ w
可見它的突變具有極強的隨機性,就是「重點都在書上」,讓學渣無從複習,望書興嘆。相應的,針對抑癌基因的阻斷藥物開發的難度,也就可想而知了。
& S( J4 p+ I1 M5 Y; i0 V3 Vtvb now,tvbnow,bttvb3、曲線救國在嘗試
) W+ A% g* g2 CTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。當然,科學家們不是吃素的,曲線救國的方式也未嘗不可。公仔箱論壇( N O( ^4 f1 I1 b: t, A
說到底,TP53調控的是細胞周期,而且是複製的早期G1期,我們知道,後面還有G2期,M期等等。所以,G1期放過的,到後面攔截也能達到曲線救國的目的。有在嘗試的藥物,比如針對TP53下游G2期關鍵「幫凶」WEE1基因開發的靶向藥AZD1775,已有臨床試驗證實其聯合化療用於P53突變的卵巢癌表現良好。不過這距離新藥上市,再擴展適應症到兒童,依然前路漫漫。2 }, k. X8 T; U% d, `
定期、全面的篩查很有必要!比起坐以待斃,更積極的做法可以是定期、全面的篩查,以期儘早發現,儘早治療原發腫瘤、第二腫瘤,以及其他。公仔箱論壇/ N- c* [7 h: O2 m3 ^& g
雖然看起來好像比正面硬剛弱了許多,但研究證實這也是有意義的。加拿大學者發現,定期監測TP53突變的LFS患者,5年生存率從59.6%提高到88.8%[7,8]。對於兒童患者而言,推薦按照多倫多方案進行腫瘤篩查,見下圖[9]。並且,因為兒童腫瘤的危險因素難以全面評估,符合LFS診斷的兒童應進行終生隨訪和腫瘤監測,對他的家人也是。7 M( Z* S1 [) }: q3 L5 {1 A% Y, F
後記:生命是一場奇妙的旅程,為人父母是一份榮耀的託付。tvb now,tvbnow,bttvb6 P5 O z d) @3 H& j0 q
「爸爸遺傳給我一條癌症易感基因」,並且三個孩子「一碗水端平」的一個不少,這是一個悲傷的故事。tvb now,tvbnow,bttvb* Y# G: R$ z6 K1 z- \
因為13歲,已經是大女孩了,家屬不能陪床,所以在病房裡沒能見到孩子的爸爸。www3.tvboxnow.com6 y3 I F* i+ x3 ~
我其實很想從個人的角度安慰一下這個爸爸,身為父母能夠體會到他的懊惱。
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9 h. {4 l! D; Y# ^$ J# f' \TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。如果可以,他一定願意把最好的東西給孩子,而不是這條突變的TP53基因。但胚胎的形成,生命的塑造,在母腹中的那十個月,父母完全不能做什麼,只能懷著最美好的期待,靜候、呵護這個小生命。www3.tvboxnow.com3 Z/ f1 L% B8 M. |' o5 M
最後,我想說,加油爸爸!遺傳TP53不是你的本意,但餘下的時光里,在孩子生命中留下怎樣的烙印卻可以選擇。) v; H7 B' b, q6 _) s
就像周國平的感慨:和女兒一起度過的時光,是我生命中的寶貝。www3.tvboxnow.com0 K( z6 k, ~! B! ]
我是@Miss藥醬,北京兒童醫院臨床藥師,TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。4 _5 s% ]- K0 z1 ]* z$ Z3 k) ~8 y
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